بیماری قلبی عروقی (CVD) اولین علت مرگ و میر در جهان است و در عین حال، CVD حدود 330 میلیون نفر را در چین تحت تاثیر قرار می دهد. عوامل خطر CVD عبارتند از دیس لیپیدمی، سیگار کشیدن و چاقی. افزایش کلسترول LDL یک عامل خطر مهم قابل تغییر برای بیماری قلبی است. اینکلیسیران یک درمان با RNA مداخله گر کوچک (siRNA) درجه اول است که کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) را در بیماران مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت و بیماری قلبی عروقی آترواسکولار کاهش می دهد. (ASCVD) در بیماران مبتلا به ASCVD، پوشش شریان دیواره داخلی شریان ها در بیماران ASCVD پلاک هایی از LDL-C ایجاد می کند که می تواند خطر سکته مغزی و حمله قلبی را افزایش دهد.
اینکلیسایران همچنین سطوح سایر لیپوپروتئینهایی را که در تصلب شرایین نقش دارند، مانند آپولیپوپروتئین (a)، آکروموگلوبین B (apo B) و کلسترول غیر HDL (غیر HDL-C) کاهش میدهد. نیمه عمر دارو بین 5 تا 10 ساعت است و حداکثر سطح سرمی دارو 4 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. این دارو به سرعت توسط سلول های کبدی جذب می شود و 1 یا 2 روز پس از مصرف در پلاسما قابل شناسایی نیست.
اینکلسیران سنتز پروتئین کانورتاز باسیلوس سوبتیلیس پروتئاز-ککسین نوع 9 (PCSK9) را که در شبکه آندوپلاسمی سلولهای کبدی تولید میشود و نقش مهمی در تنظیم سطح کلسترول پلاسما ایفا میکند، مسدود میکند. در افرادی که درمان های خط اول (مانند ازتیمیب و استاتین ها) در کاهش کلسترول شکست خورده اند. هنگامی که کبد PCSK9 بیشتری تولید می کند، استاتین ها و ازتیمیب نمی توانند کلسترول را کاهش دهند.
PART.01 مکانیسم های کاهش لیپید
گیرنده های لیپوپروتئین با چگالی کم (گیرنده های LDL) روی سطح سلول های کبدی به کلسترول LDL متصل می شوند و به کلسترول LDL اجازه می دهند تا در سلول ها درونی شوند. کلسترول LDL در داخل هپاتوسیت تجزیه می شود و گیرنده LDL نیز به PCSK9 متصل می شود، در سلول درونی می شود و در نهایت از بین می رود. در نتیجه گیرنده های LDL زیادی روی سطح سلول وجود نخواهد داشت تا به کلسترول LDL متصل شود.
استاتین ها تولید کلسترول را با مهار HMG-CoA ردوکتاز کاهش می دهند.
مهارکنندههای PCSK9 (مثلاً Alirocumab و Evolocumab) آنتیبادیهای مونوکلونال هستند که با اتصال به PCSK9، کلسترول را کاهش میدهند. Alirocumab توسط Sanofi و Regenerative MetaPharmaceuticals ساخته شده است. Evolocumab توسط Amgen توسعه یافته است. و tollecimab آنتی بادی مونوکلونال دیگری است که توسط Xindan Biologics ساخته شده است. اتصال مهارکننده های PCSK9 به اتصال PCSK9 از اتصال پروتئین به گیرنده LDL جلوگیری می کند. در نتیجه، گیرنده های LDL کافی در سطح سلول وجود دارد تا کلسترول LDL را حذف کند.
از سوی دیگر، Inclisiran از روش دیگری برای جلوگیری از اتصال PCSK9 به گیرنده LDL استفاده می کند. این دارو mRNA را که یک پروتئین خاص را کد می کند خاموش می کند. در نتیجه، PCSK9 در طول زمان کاهش مییابد و گیرندههای LDL را روی سطح سلولهای کبدی تنظیم میکند.
siRNA می تواند بیان ژن های خاصی را هدف قرار داده و آن ها را مهار کند. در این دارو، siRNA دو رشتهای به یک کربوهیدرات N-استیل گالاکتوزامین سه شاخهدار (GalNAc) متصل میشود که به دارو اجازه میدهد توسط سلولهای کبدی جذب شود. GalNAc به گیرنده گلیکوپروتئین دزیالیلات (AGPRS) روی سلولهای کبدی متصل میشود، که به طور خاص تحویل میدهد. siRNA به این سلول ها می رسد. پس از جذب توسط سلول های کبدی، siRNA باز شده و به رشته های راهنما و مسافر جدا می شود. رشته مسافری تخریب شده و رشته راهنما به کمپلکس خاموش کننده ناشی از RNA (RISC) متصل می شود. سپس رشته راهنما با mRNA PCSK9 جفت می شود و به آن متصل می شود و پروتئین های آرگونات RISC mRNA را تجزیه می کنند. به این ترتیب، inclisiran به طور موثر mRNA PCSK9 را خاموش می کند. حتی پس از برش mRNA ژن PCSK9، کمپلکس inclisiran siRNA فعال باقی می ماند و اثربخشی طولانی مدت را نشان می دهد. فعال حتی پس از برش mRNA PCSK9 و اثربخشی طولانی مدت را نشان می دهد.
PART.02 بررسی اجمالی جهانی تأییدها و موارد استفاده
رژیم دوز دارو یک دوز اولیه است، به دنبال آن یک تزریق دیگر در سه ماه، و سپس هر شش ماه پس از آن (0، 3 ماه و هر شش ماه پس از آن). FDA استفاده از inconisiran را در سال 2021 تأیید کرد. همچنین نشاندهنده دارو را گسترش داد تا بیمارانی با LDL بالا که هیچ سابقه بیماری قلبی عروقی ندارند بتوانند با این دارو درمان شوند. این دارو در اتحادیه اروپا در سال 2020 برای درمان بیماران مبتلا به دیس لیپیدمی مختلط و هیپرکلسترولمی اولیه تایید شد.
NMPA نیز Inclisiran را در آگوست سال جاری تایید کرد. Inclisiran توسط Alnylam Pharmaceuticals کشف شد و توسط Novartis پس از خرید شرکت Medicines (که مجوز را از Alnylam Pharmaceuticals خریداری کرد) توسعه یافت. توسعه.Inclisiran در سرنگ های 1.5 میلی لیتری از پیش پر شده حاوی 284 میلی گرم دارو در هر تزریق فروخته می شود و قیمت هر تزریق 9988 یوان در چین است.
مهارکننده های PCSK9 نیز برای استفاده در چین تایید شده اند. NMPA اولین مهارکننده PCSK9، Evolocumab را برای استفاده در بیماران مبتلا به ASCVD در سال 2018 تایید کرد. بیماران مبتلا به ASCVD می توانند این دارو را با استاتین ها و سایر داروهای کاهش دهنده چربی ترکیب کنند تا خطر سکته مغزی، انفارکتوس میوکارد، و عروق کرونر عروق کرونر را کاهش دهند. NMPA در سال 2020 alirocumab را تایید کرد و toleucizumab را در آگوست سال جاری برای بیماران مبتلا به هیپرلیپیدمی اولیه و دیس لیپیدمی مختلط تایید کرد.
PART.03 تجزیه و تحلیل اعتبار و ایمنی
این دارو در چندین کارآزمایی بالینی در کاهش سطح کلسترول LDL در بیماران موثر بوده است. در فاز III کارآزمایی بالینی ORION-9، 482 بیمار مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت 300 میلی گرم اینکلیسیران یا دارونما دریافت کردند. به بیماران در روزهای 1، 90، 270 و 450 تزریق زیر جلدی اینکلیسیران یا دارونما داده شد. در روز 510، سطح کلسترول LDL در بیماران دریافت کننده اینکلسیران 39.7 درصد کاهش یافت. سطح کلسترول LDL در بیماران دریافت کننده دارونما 8.2 درصد افزایش یافت.
در مرحله سوم کارآزمایی بالینی دیگر، ORION{{0}}، 1561 بیمار مبتلا به ASCVD به طور تصادفی برای دریافت 284 میلی گرم اینکلیسیران یا دارونما تقسیم شدند. این بیماران سطح کلسترول LDL برابر یا بیشتر از 70 میلی گرم در دسی لیتر داشتند. دوز اولیه اینکلیسیران یا دارونما به صورت زیر جلدی تزریق شد، سپس یک تزریق دیگر در سه ماهگی و دو بار در سال پس از آن تزریق شد. در روز 510، سطح کلسترول LDL در بیماران تحت درمان با اینکلیسیران 51.3 درصد کاهش و در بیماران دریافت کننده دارونما 1.0 درصد افزایش یافت.
در فاز III کارآزمایی بالینی ORION{{{0}}، 1617 بیمار مبتلا به ASCVD، کلسترول خونی خانوادگی و دیابت نوع 2، و همچنین افرادی که از خطر بالای حوادث قلبی عروقی رنج میبرند، بهطور تصادفی برای دریافت 284 میلیگرم تجویز شدند. اینکلیسیران یا دارونما این بیماران سطح کلسترول LDL برابر یا بیشتر از 100 میلی گرم در دسی لیتر داشتند. دارو یا دارونما به عنوان دوز اولیه، با دوز دیگر سه ماه بعد و دو بار در سال پس از آن تجویز شد. در کارآزمایی ORION{6}}، در روز 510، سطح کلسترول LDL در بیماران تحت درمان با اینکلیسیران 45.8 درصد کاهش و در بیماران دریافت کننده دارونما 4.0 درصد افزایش یافت.
ORION-8 یک برنامه افزودنی باز از سه مرحله آزمایشی فاز III (ORION-11، ORION-10 و ORION-9) و یک آزمایش فاز II (ORION{{5}) بود. })، که نتایج آن در نشست سالانه انجمن قلب و عروق اروپا در سال 2023 (ESC 2023) ارائه شد. در این کارآزماییهای بالینی، بیماران مبتلا به ASCVD یا در معرض خطر بیماری قلبی عروقی، دو بار در سال به مدت سه سال، اینکونیسیران دریافت کردند. هنگامی که بیماران تا سه سال پیگیری شدند، 78.4٪ از بیماران به هدف LDL-C خود رسیدند [7]. اینکلسیران همچنین سطوح LDL-C را تا 49.4 درصد کاهش داد.
اینکلیسیران تنها عوارض جانبی جزئی در محل تزریق مانند درد، بثورات پوستی و اریتم ایجاد کرد. در تجزیه و تحلیل ایمنی فاز دوم کارآزمایی بالینی ORION-1، این دارو سطوح نشانگرهای التهابی مانند تعداد پلاکت، اینترلوکین 6 (IL-6)، و فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF) را تغییر نداد. - ) [8]. این دارو همچنین آنتی بادی های ضد دارو (ADA) را القا نمی کند. اینکلیسیران به طور ایمن در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی استفاده شده است [9]. در مطالعه فاز اول ORION{7}}، اینکلسیران سطح کلسترول LDL را در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه و در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش داد. در پلاسما 48 ساعت پس از تجویز در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی و یا بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مشاهده نشد.
PART.04 شمشیر به بازار کاهش چربی
فروش ممکن است از مهارکننده های PCSK9 پیشی بگیرد؟
Novartis شرکت داروها را در سال 2019 به مبلغ 9.7 میلیارد دلار خریداری کرد. این شرکت بر این باور است که این دارو می تواند درمان هیپرکلسترولمی خانوادگی و بیماری آترواسکلروتیک قلبی را متحول کند. تخمین زده می شود که Novartis باید به اوج فروش 2.2 میلیارد دلاری برسد تا به نقطه صفر برسد[10].GlobalData تخمین می زند که inclisiran تا سال 2029 بیش از 2.9 میلیارد دلار فروش داشته باشد. ]. این دارو دو بار در سال توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی تزریق می شود. مهارکننده های PCSK9 هر دو تا چهار هفته یک بار توسط خود بیماران تزریق می شود.
Novartis تجربه گسترده ای در زمینه قلب و عروق دارد و داروی موثر نارسایی قلبی Entresto را توسعه داده است. متخصصان قلب و عروق در ایالات متحده که از داروهای قلب Novartis استفاده می کنند، تمایل بیشتری به استفاده از این دارو دارند. هزینه سالانه دارو 6500 دلار است که بالاتر از مهارکننده های PCSK9 است. زمانی که Alirocumab و Evolocumab برای اولین بار در ایالات متحده به بازار عرضه شدند، هزینه سالانه آنها به ترتیب 14600 دلار و 14100 دلار بود.[12] در سال 2018، هزینه سالانه هر دو دارو به کمتر از 6 دلار کاهش یافت،{10}}.
Inclisiran همچنین سابقه ایمنی طولانی مدت ندارد. نشان داده نشده است که نتایج قلبی عروقی بهتری نسبت به مهارکنندههای PCSK9 داشته باشد. مطالعه ORION-4 در حال حاضر برای ارزیابی تأثیر دارو بر پیامدهای قلبی عروقی در حال انجام است. نتایج این مطالعه احتمالا در سال 2024 منتشر خواهد شد.
PART.05 خلاصه
در نتیجه، بیماری قلبی عروقی یک تهدید عمده برای سلامتی است که تعداد زیادی از بزرگسالان چینی را تحت تاثیر قرار می دهد. افراد با سطوح بالای LDL-C در معرض خطر بالای سکته مغزی و بیماری قلبی هستند. اینکلیسیران، یک داروی جدید و طولانی اثر، سطح LDL-C را در بیماران مبتلا به کلسترول خونی خانوادگی و دیس لیپیدمی مختلط کاهش می دهد و فرمولاسیون طولانی اثر آن می تواند به طور موثری بهبود بخشد. دسترسی به بیمار و ارائه گزینه های درمانی راحت تر برای بیماران.