در فرآیند توسعه داروهای درمان سرطان، FDA ایالات متحده الزامات سختگیرانه فزاینده ای برای داده های بقای کلی (OS) به ویژه برای داروهای نوظهور درمان سرطان دارد. برای سالها، FDA بقای بدون پیشرفت (PFS) را بهعنوان نقطه پایانی کلیدی و معیار جایگزین برای تأیید سریع داروهای جدید سرطان پذیرفته است. با این حال، با افزایش انواع داروها و نوآوری در درمانها، FDA اکنون تمایل بیشتری دارد تا شرکتهای داروسازی را ملزم به ارائه شواهد کافی برای اثبات اینکه درمانهای آنها میتواند به طور قابلتوجهی بقای بیماران را افزایش دهد. در این راستا، دکتر واس نراسیمهان، مدیر عامل Novartis، اهمیت پیگیری دادههای بیشتر سیستم عامل علاوه بر دادههای PFS را طی تماس سه ماهه سود شرکت مطرح کرد. این مقاله دلایل این تغییر در استراتژی، تاثیری که ممکن است بر روند توسعه و تایید داروهای سرطان داشته باشد و اینکه این تغییر ممکن است برای بیماران و ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی چه معنایی داشته باشد را بررسی می کند.
دادههای بقای کلی برای ارزیابی اثربخشی بالینی درمانهای سرطان بسیار مهم است، زیرا مستقیماً نشاندهنده مدت زمان زنده ماندن بیماران پس از درمان است. برخلاف PFS که فقط زمان شروع درمان تا پیشرفت بیماری یا مرگ را اندازه گیری می کند، داده های سیستم عامل منعکس کننده اساسی ترین هدف درمان سرطان - افزایش عمر بیمار است. این امر به ویژه در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته یا متاستاتیک، که پیشرفت بیماری برای آنها اغلب اجتناب ناپذیر است و درمان بر به حداکثر رساندن بقا و حفظ یا بهبود کیفیت زندگی متمرکز است، بسیار مهم است. تاکید FDA بر دادههای قابلاطمینانتر سیستمعامل نشاندهنده تعهد آن به اطمینان از این است که داروهای جدید ضد سرطان نه تنها تأثیری بر کاهش پیشرفت بیماری دارند، بلکه در بهبود بقای کلی و کیفیت زندگی بیماران نیز تفاوت ایجاد میکنند.
چرا FDA بررسی دقیق داده های سیستم عامل را افزایش می دهد؟
برای سالهای متمادی، PFS بهعنوان یک نقطه پایانی جایگزین برای تأیید داروی سرطان مورد استفاده قرار گرفته است و اغلب بهعنوان جایگزینی برای OS در آزمایشهای بالینی استفاده میشود. استفاده از PFS به عنوان نقطه پایانی جایگزین چندین مزیت دارد. این اجازه می دهد تا کارآزمایی های بالینی در یک بازه زمانی کوتاهتر با حجم نمونه کوچکتر انجام شود، و همچنین اجازه می دهد تا فواید بالینی درمان سریعتر از انتظار برای فاش شدن داده های سیستم عامل تأیید شود. . علاوه بر این، PFS همچنین یک نقطه پایانی بالینی معنی دار در نظر گرفته می شود، زیرا نشان دهنده تاخیر در پیشرفت بیماری در بیماران پس از دریافت درمان است.
اگرچه بقای بدون پیشرفت اغلب به عنوان نقطه پایانی جایگزین برای ارزیابی درمانهای سرطان استفاده میشود، اما محدودیتهایی در پیشبینی بقای کلی دارد، به ویژه زمانی که بیماران پیشرفت میکنند و درمانهای بعدی را دریافت میکنند، و ممکن است ارتباط بین PFS و OS نامشخص شود. ثانیاً، PFS ممکن است به طور کامل تمام مزایای بالینی ناشی از درمان را منعکس نکند، به خصوص زمانی که درمان نتواند بقای کلی یا کیفیت زندگی بیمار را به طور قابل توجهی بهبود بخشد. به عنوان مثال، درمانی که پیشرفت بیماری را کند می کند اما عوارض جانبی شدیدی دارد یا نمی تواند بقای کلی را به طور قابل توجهی بهبود بخشد، ممکن است از نظر بالینی پیشرفت معنی داری در نظر گرفته نشود. علاوه بر این، اتکای بیش از حد به PFS بهعنوان مبنای تأیید ممکن است منجر به تأیید برخی درمانها شود که نمیتوانند پیشآگهی بیمار را بهطور قابلتوجهی بهبود بخشند، بهویژه زمانی که دادههای سیستم عامل بهموقع جمعآوری و تجزیه و تحلیل نمیشوند. بنابراین، FDA به طور فزایندهای به دادههای سیستم عامل قابل اعتمادتر در تحقیق و توسعه داروهای سرطان، به ویژه برای دستهبندیهای دارویی جدید که ممکن است رابطه بین PFS و OS واضح نباشد، نیاز دارد تا اطمینان حاصل شود که درمانهای جدید نه تنها میتوانند پیشرفت بیماری را به تاخیر بیندازند، بلکه مهمتر از آن. می تواند به طور قابل ملاحظه ای بقا و کیفیت زندگی بیماران را بهبود بخشد.
درک FDA از رابطه بین میزان پاسخ، پیشرفت بیماری و بقا در حال تکامل است، ریچارد پازدور، MD، مدیر مرکز عالی انکولوژی FDA، در سمپوزیوم مشترک صنعت FDA-AACR در جولای توضیح داد که استفاده طولانی مدت از PFS نقطه پایانی این است که زمانی به وجود آمد که شیمی درمانی سیتوتوکسیک به درمان روتین تبدیل شد، که در آن ارتباط قوی بین میزان پاسخ، پیشرفت بیماری و بقا وجود داشت. با این حال، زمانی که از داروهای جدیدتر برای درمان استفاده می شود، این ممکن است همیشه درست نباشد.
به عنوان مثال، در یک کارآزمایی بالینی برای سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک، داروی رادیواکتیو Pluvicto که توسط Novartis تولید شده بود، در به تعویق انداختن پیشرفت بیماری، با میانگین بقای بدون پیشرفت رادیوگرافی در مقایسه با هورمون درمانی، کارایی را نشان داد. (rPFS) حدود شش ماه تمدید شد. با این حال، تأثیر آن بر سیستم عامل نامشخص است. این تا حدودی به این دلیل است که تعداد قابل توجهی از بیماران در گروه کنترل کارآزمایی بالینی پس از تجربه بدتر شدن بیماری خود به Pluvicto روی آوردند که بر وضوح داده های بقای کلی تأثیر می گذارد. بنابراین، علیرغم نتایج مثبت در توقف پیشرفت بیماری، عدم اطمینان در مورد تایید سریع Pluvicto وجود دارد. این وضعیت محدودیتهای استفاده از PFS بهعنوان یک نقطه پایانی جایگزین و اهمیت دادههای قطعیتر بقای کلی را هنگام ارزیابی اینکه آیا داروهای ضد سرطان واقعاً نتایج بیمار را بهبود میبخشند، برجسته میکند.
▲درمان Pluvicto به طور قابل توجهی بقای بدون پیشرفت رادیوگرافی را در سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک افزایش می دهد.
دکتر پازدور همچنین خاطرنشان کرد که اگرچه برخی از داروهای جدید تأیید شده کمترین بهبود را در PFS یا میزان پاسخ نشان دادند، اما این داروها هنگام تجزیه و تحلیل دادههای سیستم عامل تأثیر مثبتی را نشان دادند. این نشان می دهد که هنگام ارزیابی مزایای درمان های جدید سرطان، علاوه بر در نظر گرفتن تأثیر بر PFS، داده های بقای کلی نیز بسیار مهم است. با نیاز به شواهد بیشتر از مزایای بالینی، FDA امیدوار است اطمینان حاصل کند که داروهای سرطان در واقع نتایج بیماران را بهبود می بخشد و فقط پیشرفت بیماری را کاهش نمی دهد.
مقاله ای در سال 2018 منتشر شده در JAMA Network Open، یک مجله فرعی از مجله انجمن پزشکی آمریکا (JAMA)، به این نتیجه رسید که "PFS نمی تواند به طور کامل مزایای بازدارنده های PD-1 را منعکس کند"، به این معنی که بقای کلی هنوز باید باشد. این نقطه پایان استاندارد طلایی در آزمایشات بازدارنده PD-1 است.
این مطالعه یک همبستگی و متاآنالیز کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده مهارکنندههای PD-1 (عمدتاً نیولوماب و پمبرولیزوماب) را در بیماران بزرگسال مبتلا به تومورهای جامد انجام داد و PFS و OS را بر اساس همبستگیهای نتیجه بالینی و تفاوت اندازه اثر درمان ارزیابی کرد. نتایج تجزیه و تحلیل نشان داد که OS و PFS به طور قابل توجهی از نظر افزایش متوسط و متوسط مرتبط نیستند، اما نسبت خطر آنها به طور قابل توجهی مرتبط است. درمان با مهارکننده PD{2}} بقای کلی را بیشتر از بقای بدون پیشرفت بهبود میبخشد.
علاوه بر این، طبق کتابی که توسط آژانس تحقیقات و کیفیت مراقبت های بهداشتی، بخشی از HHS منتشر شده است، داروهای سرطان های اپیتلیال جامد پیشرفته بین سال های 2005 تا 2010 با PFS به عنوان نقطه پایانی اولیه تایید شده اند.
▲درمان سرطان اپیتلیال جامد پیشرفته با PFS به عنوان نقطه پایانی اولیه که توسط سازمانهای نظارتی بین سالهای 2005 تا 2010 تایید شده است.
الزامات FDA ایالات متحده برای داده های سیستم عامل در طول فرآیند توسعه و تایید داروهای سرطان همچنان افزایش می یابد. تأثیر این سیاست بسیار گسترده است. انتظار میرود این تغییر نظارتی بالقوه تأثیر قابلتوجهی بر روند تولید داروهای سرطان داشته باشد، زیرا شرکتهای تولیدکننده دارو را مجبور میکند تا دادههای جامعتر نتیجه بیمار، شامل نه تنها بقای کلی، بلکه معیارهای مرتبط با کیفیت زندگی را نیز جمعآوری و تجزیه و تحلیل کنند. . . این نیاز میتواند زمانبندی توسعه دارو را افزایش دهد، هزینهها را افزایش دهد و پیچیدگی کارآزماییهای بالینی را افزایش دهد. با این حال، چنین تغییری همچنین میتواند مزایای بالینی عمیقتری برای بیماران داشته باشد، زیرا درمانها بر اساس توانایی آنها در بهبود بقای کلی و کیفیت زندگی به جای کاهش سرعت پیشرفت بیماری ارزیابی میشوند.
از آنجایی که سازمان های توسعه دارو با چالش های جدیدی در تطبیق با الزامات داده های سیستم عامل مواجه هستند، عوامل متعددی وجود دارد که باید در نظر گرفته شوند. اولاً، در مقایسه با مجموعه دادههای PFS، جمعآوری و تجزیه و تحلیل دادههای سیستم عامل اغلب پیچیدهتر و زمانبرتر است و به زمانهای پیگیری طولانیتر و حجم نمونه بزرگتر نیاز دارد. ثانیاً، هنگامی که یک رژیم درمانی از نظر سیستم عامل به طور قابل توجهی بهتر از رژیم دیگر است، استفاده از OS به عنوان نقطه پایانی ممکن است شامل ملاحظات اخلاقی باشد. در برخی موارد، توجیه ادامه آزمایشی که به طور قابل توجهی در سیستم عامل پایین تر است نیز می تواند چالش برانگیز باشد. علاوه بر این، ممکن است مشکلاتی در تعریف و اندازهگیری OS ایجاد شود، بهویژه زمانی که بیماران ممکن است چندین خط درمان دریافت کنند یا عوامل مخدوشکننده دیگری داشته باشند که ممکن است بر نتایج بقا تأثیر بگذارد، مانند بیماریهای همراه یا سایر مشکلات سلامت. در نهایت، ممکن است در تفسیر دادههای سیستمعامل چالشهایی نیز وجود داشته باشد، بهخصوص اگر تفاوتهایی در جمعیت بیماران یا رژیمهای درمانی در طول کارآزماییها وجود داشته باشد. علیرغم این چالش ها، توسعه دهندگان دارو به طور فزاینده ای اهمیت جمع آوری داده های سیستم عامل قابل اعتماد را به منظور نشان دادن مزایای بالینی رژیم های درمانی خود و مطابقت با استانداردهای در حال تحول سازمان های نظارتی تشخیص می دهند.
نتیجه:
روی هم رفته، تاکید FDA بر دادههای سیستم عامل قابل اعتمادتر، تغییری حیاتی در چشمانداز توسعه داروهای سرطان را نشان میدهد. این حرکت نه تنها به دنبال استانداردهای دقیقتر شواهدی از مزایای بالینی است، بلکه نشاندهنده تعهد رو به رشد به مراقبت بیمار محور است، بهویژه اولویتبندی تاثیر واقعی بر زمان بقای بیمار و کیفیت زندگی. در حالی که افزایش تقاضا برای داده های سیستم عامل طیفی از چالش ها را برای توسعه دهندگان دارو ایجاد می کند، از جمله مدت زمان آزمایش طولانی تر و هزینه های بالقوه افزایش یافته، همه اینها با هدف اطمینان از اینکه داروهای عرضه شده به بازار می توانند طول عمر قابل توجهی را برای بیماران فراهم کنند، انجام می شود. سود. نقش FDA در این فرآیند نه تنها منعکس کننده نوآوری آن در استانداردهای ارزیابی درمان های جدید است، بلکه تحقیقات و توسعه انکولوژی را به سمت نتایج معنادارتر بیمار سوق می دهد. همانطور که صنعت با این استانداردهای دقیق سازگار می شود، نه تنها درمان های موثرتر سرطان را نوید می دهد، بلکه الگوی جدیدی را نوید می دهد که در آن ارزش یک درمان از طریق مزایای آن برای بیماران در مواجهه با بیماریشان نشان داده می شود. با بهبود واقعی کیفیت زندگی در طول چالش ها اندازه گیری می شود.