به منظور رشد سریع، سلول های سرطانی تمایل دارند به دنبال منابع اضافی انرژی باشند و فرآیندهای متابولیک خود را تنظیم کنند. برخلاف سلولهای طبیعی، سلولهای سرطانی گلوتامین و اسیدهای چرب را بهعنوان منبع اصلی تغذیه خود انتخاب میکنند در حالی که گلوکز را با سرعت بیشتری مصرف میکنند. برخی از مطالعات حدس میزنند که این فرآیند برنامهریزی مجدد متابولیک ممکن است توجه سیستم ایمنی را جلب کند و در نتیجه شانس پاکسازی تومورها توسط سلولهای ایمنی را افزایش دهد.
برای مثال، میتوکندریها که بهعنوان کارخانههای انرژی عمل میکنند، موضوع تحقیقات زیادی در زمینههای مرتبط بودهاند و نقش میتوکندریها همچنان در مطالعات مختلف بحثبرانگیز است، بهطوریکه برخی نشان میدهند که سلولهای سرطانی میتوانند اکسیژن و قند را در متابولیسم میتوکندری دخیل کنند، اما اینطور نیست. به ویژه برای بقا به میتوکندری وابسته است.
در آخرین شماره مجله Science، دانشمندان ما را به نقش میتوکندری در رشد تومور بازمیگردانند. آنها همچنین تأیید می کنند که با تنظیم دقیق متابولیسم میتوکندری، می توانند توجه سلول های ایمنی را به خود جلب کرده و تومورها را از بین ببرند.
کمپلکس های مختلف در میتوکندری عملکردهای مختلفی را انجام می دهند. کمپلکس 1 و کمپلکس 2 مسئول تنظیم و شروع انتقال الکترون هستند و "دروازه بانان" مهم متابولیسم میتوکندری هستند. این دو کمپلکس همچنین نامهای جایگزینی برای نقشهای مربوطه دارند: کمپلکس 1 به نام NADH دهیدروژناز شناخته میشود، در حالی که کمپلکس 2 به عنوان سوکسینات دهیدروژناز شناخته میشود که در حین انتقال الکترونها، اسید سوکسینیک را به اسید فوزاریک اکسید میکند.
و همین ویژگی کمپلکس 2 بود که تیم را به کشف نقش بالقوه آن در مقاومت در برابر رشد تومور سوق داد. ابتدا، نویسندگان سعی کردند عملکرد هر یک از این دو کمپلکس را در سلولهای ملانوما مهار کنند و در نتیجه متوجه شدند که رشد تومور تنها زمانی کاهش مییابد که کمپلکس 2 مهار میشود، در حالی که مسدود کردن کمپلکس 1 چنین تأثیری ندارد.
کلید در اسید سوکسینیک بود که با مسدود شدن کمپلکس 2 دیگر به شنبلیله تبدیل نشد. سوکسینات انباشته شده تعادل اولیه را به هم می زند و طبق مشاهدات نویسندگان، افزایش سوکسینات نسبت آلفا کتوگلوتارات به سوکسینات را مختل می کند که فعالیت هیستون دمیلاز را مهار می کند.
این به طور مستقیم بیان تعدادی از ژن های ایمنی را در هسته تحریک می کند و به ویژه بیان پروتئین های MHC را در سطح سلول های تومور افزایش می دهد. سلولهای T کشنده معمولاً برای شناسایی سلولهای سرطانی به این پروتئینها متکی هستند و کار سلولهای T با افزایش سطح MHC آسانتر آشکار میشود. این تغییرات فوقالذکر را میتوان با افزایش سطح آلفا کتوگلوتارات معکوس کرد، که دوباره تأیید میکند که نسبت بین دو مولکول به یک عامل کلیدی بین متابولیسم و ایمنی تومور تبدیل میشود.
دکتر Kailash Mangalhara، نویسنده اول این مطالعه، گفت که این همچنین نشان می دهد که فعالیت میتوکندری تعیین می کند که یک تومور چقدر مستعد تشخیص توسط سیستم ایمنی است. این یک مکانیسم جدید است و با کنترل برخی از این مراحل، محققان توانستند کارایی حذف سلولهای سرطانی توسط سیستم ایمنی را تنظیم کنند.
البته، مسدود کردن مستقیم فعالیت کمپلکس 2 میتوکندریایی عملی نیست، زیرا این کار باعث اختلال در عملکرد میتوکندری در سلول های طبیعی می شود. اما آنها دریافتند که پروتئینی به نام MCJ وجود دارد که با کمپلکس 1 برهمکنش میکند و در نتیجه تعداد الکترونهایی را که از کمپلکس 1 عبور میکنند افزایش میدهد و فعالیت کمپلکس 2 را در حالت مبدل کاهش میدهد.
این امر تجمع اسید سوکسینیک تومور را افزایش می دهد که به سیستم ایمنی اجازه می دهد تا توجه بیشتری به حضور سلول های سرطانی داشته باشد و کارایی درمان های ضد سرطان مانند ایمونوتراپی را افزایش دهد.
مرجع: [1] سیم کشی مجدد میتوکندری تومور، توانایی سیستم ایمنی را برای تشخیص و مبارزه با سرطان افزایش می دهد. بازیابی شده در 19 سپتامبر 2023 از https://www.eurekalert.org/news-releases/1001752
[2] دستکاری جریان الکترون میتوکندری باعث افزایش ایمنی زایی تومور می شود. علم (2023). DOI: 10.1126/science.abq1053