به عنوان یک کلاس امیدوارکننده از داروهای نوآورانه، وایمرهای هدفمند پروتئولیز (PROTACs) راه های جدیدی را برای درمان بیماری ها با استفاده از مکانیسم تخریب پروتئین خود بدن برای حذف انتخابی پروتئین های بیماری زا باز می کنند. اگرچه PROTACها به طور گسترده در زمینه سرطان شناسی مورد تحقیق و استفاده قرار گرفته اند، اما در کاربردهای بالینی خود در خارج از انکولوژی با محدودیت هایی مواجه هستند.
محققان در Kymera Therapeutics ایمنی، تحملپذیری، پروفایلهای فارماکوکینتیک (PK) و فارماکودینامیک (PD) و فعالیت بالینی KT{0}}، یک تجزیهکننده پروتئین که IRAK4 را هدف قرار میدهد، در بیماران مبتلا به درماتیت آتوپیک متوسط تا شدید بررسی کردند. AD) و هیدرادنیت چرکی (HS). نتایج کارآزمایی بالینی فاز 1 به طور آزمایشی تأیید کرد که KT{5}} دارای پتانسیل در درمان بیماریهای التهابی پوست است و گام مهمی در گسترش زمینه به بیماریهای غیر توموری است. . نتایج در Nature Medicine، زیر مجموعه مجله Nature گردآوری و منتشر شده است.
تجزیه کننده های پروتئینی هدف، دسته ای از مولکول های کوچک با خواص دو عملکردی هستند که به طور موثر لیگازهای یوبیکوئیتین E3 را به اهداف پروتئینی خاص جذب می کنند. این داروها با کاتالیز کردن ubiquitination پروتئین های هدف عمل می کنند که به نوبه خود منجر به تخریب پروتئازومی آنها می شود. در میان چیزهای دیگر، PROTACها چندین مزیت داروهای مولکولی کوچک، مانند قدرت قابل توجه و توانایی انتقال خوراکی بالقوه را در خود جای می دهند، در حالی که مزایای درمان های ژنتیکی را نیز یکپارچه می کنند، مانند توانایی حذف کل پروتئین های هدف به جای محدود شدن به مهار آنها. توابع یا دامنه های خاص
چندین مطالعه پیش بالینی انجام شده است تا نشان دهد که استراتژی های تخریب پروتئین هدفمند، مزایای قابل توجهی نسبت به مهارکننده های مولکول کوچکی که همان اهداف را هدف قرار می دهند، نشان می دهد. در سالهای اخیر، تجزیهکنندههای پروتئینی هدفمند وارد آزمایشهای بالینی به عنوان دسته جدیدی از داروها شدهاند، اما این کارآزماییها عمدتاً بر روی سرطانشناسی متمرکز شدهاند. در درمان بیماریهای غیر کشنده و مزمن، ایمنی داروها به یکی از ملاحظات کلیدی تبدیل میشود و باید تعادل دقیقی بین عوارض جانبی بالقوه و اثربخشی آنها پیدا شود، که همیشه کاربرد عوامل تخریب پروتئین هدفمند در این مناطق بیماری را محدود میکند. .
KT{0}} (SAR444656) یک تجزیهکننده پروتئین هدفمند IRAK بالقوه «اول در کلاس» است که توسط Kymera Therapeutics برای درمان بیماریهای التهابی از جمله AD و HS ساخته شده است. IRAK4 یکی از اعضای کمپلکس پروتئین میدوزوم است. یکی از اجزای کلیدی مجموعه پروتئینی میدوزوم، IRAK4 در فرآیندهای سیگنال دهی که پاسخ ایمنی را از طریق اینترلوکین-1 (IL{8}}) و گیرنده های شبه تلفات تنظیم می کند، که نقش کلیدی در شروع پاسخ ایمنی دارند، درگیر است. در برابر عوامل بیماری زا مهاجم تقاطع پاسخ های ایمنی ذاتی و تطبیقی، انجام نقش های متعدد از طریق فعالیت کیناز و عملکرد داربست.
حذف کامل IRAK4 توسط فناوری هدفمند تخریب پروتئین میتواند بر عملکرد کیناز و داربست آن تأثیر بگذارد و به نوید اثرات ضد التهابی گسترده و قابل تحمل و گزینههای درمانی جدید برای طیف گستردهای از بیماریهای التهابی منجر شود. Sanofi در حال حاضر با Kymera Therapeutics همکاری می کند تا کاربردهای بالینی KT-474 را فراتر از انکولوژی و ایمونوآنکولوژی بررسی کند. در همین حال، فاز 2 آزمایشات بالینی KT-474 برای HS و AD در حال انجام است.
کارآزمایی بالینی فاز 1 KT-474 105 داوطلب سالم را به عنوان اعضای گروه دارونما، که در گروههای افزایش دوز منفرد و چندگانه (SAD و MAD) شرکت خواهند کرد، علاوه بر 21 بیمار مبتلا به HS و AD که در گروه بیماران با برچسب باز ثبت نام کردند. KT{6}} به داوطلبان سالم به عنوان یک دوز منفرد و به دنبال آن دوز روزانه در حالت ناشتا به مدت 14 روز تجویز شد. بیماران مبتلا به HS یا AD سپس در حالت کامل به مدت 28 روز تحت درمان قرار گرفتند. تخریب IRAK4 در خون اعضای گروه کنترل مشاهده شد، با میانگین کاهش پروتئین IRAK4 بیش از یا برابر 93٪ پس از یک بار مصرف 600-1600 میلی گرم، و کاهش میانگین پروتئین IRAK4 از بیشتر یا مساوی 95% پس از اتمام 14 روز مصرف روزانه (در دوزهای 50-200 میلی گرم در روز). تخریب IRAK4 در خون در بیماران تحت درمان با 75 میلیگرم KT مشابه بود و سطوح IRAK4 در ضایعات پوستی که IRAK4 بیش از حد بیان میکنند عادی شد. کاهش نشانگرهای التهابی مرتبط با بیماری در خون و پوست بیماران HS و AD همبستگی دارد. با بهبود ضایعات پوستی و سایر علائم. KT{24}} به خوبی تحمل شد و هیچ عفونت مرتبط با دارو وجود نداشت.
چالش اصلی در توسعه تجزیه کننده های پروتئینی هدف، بهینه سازی خواص فارماکوکینتیکی است، زیرا تجزیه کننده های پروتئین هدف معمولاً وزن مولکولی بالاتری در مقایسه با مهارکننده های مولکول کوچک دارند. در این مطالعه، محققان با موفقیت نشان دادند که KT{0}} دارای خواص فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک مطلوب پس از تجویز خوراکی روزانه در انسان است. آنها دریافتند که تخریب موثر IRAK4 نه تنها در خون بلکه در پوست افراد نیز مشاهده شد. قابل توجه، تفاوتی در رابطه PK-PD در این دو بافت وجود داشت: در پوست، KT{3}} به میزان بیشتری انباشته شد و در مقایسه با پلاسما کندتر پاک شد. این یافته پیامدهای مهمی برای درک و بهینه سازی مکانیسم عمل و کارایی تجزیه کننده های پروتئینی هدفمند دارد.
به طور کلی، این نتایج یک اثبات اولیه برای استفاده از KT-474 در HS و AD ارائه میکند، اما تأیید بیشتر در آزمایشهای بالینی فاز 2 کنترلشده با دارونما مورد نیاز است.