در این مقاله، هفت هدف جدید بالقوه برای داروهای ضد نئوپلاستیک منتشر شده در زیرمجموعه های Nature، Nature و زیرمجموعه Science در سه ماهه اول سال 2023 ارائه می کنیم تا از آخرین اخبار صنعت مطلع شوید.
هدف: TRABID
بیماری: سرطان پروستات
شکستگی های دو رشته ای (DSBs) یک تهدید بزرگ برای ثبات ژنومی است و با جابه جایی های کروموزومی و سرطان مرتبط است. شکستگی های دو رشته ای عمدتاً با نوترکیبی همولوگ و اتصال انتهایی غیر همولوگ ترمیم می شوند. P{4}}پروتئین اتصال 1 (53BP1)، یک پروتئین پاسخ به آسیب DNA (DDR)، نقش مهمی در حفظ تعادل بین نوترکیبی همولوگ و اتصال انتهایی غیر همولوگ دارد. و ubiquitination نقش مهمی در تنظیم 53BP{11}}تفکیک واسطهای شکستهای دو رشتهای DNA دارد. با این حال، ما هنوز اطلاعات کمی در مورد نحوه تنظیم این فرآیند داریم.
در مقالهای که در Nature Communications منتشر شده است، محققان نشان میدهند که آنزیمهای deubiquitinating TRABID به 53BP1 در سطح درونزا متصل میشوند و احتباس 53BP1 را در محل شکست دو رشتهای تنظیم میکنند. لیگاز SPOP و جلوگیری از تفکیک 53BP1 از شکستگی های دو رشته ای، در نتیجه باعث ایجاد نقص های نوترکیبی همولوگ و بی ثباتی کروموزومی می شود. سلول های سرطانی پروستات با بیان بیش از حد TRABID حساسیت بالایی به مهارکننده های PARP نشان دادند. مقاله اشاره میکند که این کار نشان میدهد که TRABID ترمیم اتصال انتهایی غیر همولوگ را در طول تعمیر DNA به جای نوترکیبی همولوگ با القای احتباس طولانی مدت 53BP1 در محل شکست دو رشتهای ترویج میکند، که نشان میدهد که بیان بیش از حد TRABID میتواند نقصهای نوترکیبی همولوگ و استفاده بالقوه درمانی را پیشبینی کند. مهارکننده های PARP در سرطان پروستات
هدف: RBFOX2
بیماری: سرطان پانکراس
آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC) بسیار تهاجمی و متاستاتیک است و جهش در ژن های محرک که باعث متاستاز PDAC می شود هنوز ناشناخته است. در مقالهای که امسال در مجله Nature منتشر شد، محققان دادههای پیوند RNA از تعداد زیادی تومور اولیه و متاستاتیک PDAC را برای شناسایی رویدادهای پیوند افتراقی مرتبط با پیشرفت PDAC تجزیه و تحلیل کردند.
دادهها نشان میدهند که بیان بیش از حد RBFOX2 در ردههای سلولی متاستاتیک PDAC (PDX) مشتق از بیمار (PDX) ظرفیت متاستاتیک این سلولها را در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی کاهش میدهد، در حالی که کاهش RBFOX2 در ردههای سلولی اولیه تومور پانکراس، پتانسیل متاستاتیک این سلولها را افزایش میدهد. . تجزیه و تحلیل بیشتر توالی یابی و پیرایش RNA نشان داد که فعالیت پیوند RBFOX2 در سازماندهی اسکلت سلولی و تشکیل اتصالات فیبری نقش دارد. از جمله، RBFOX تنظیمشده پیوند پروتئین متقابل RHO با میوزین فسفاتاز (MPRIP) با متاستاز PDAC، تغییر سازمان اسکلت سلولی و القای اتصالات فیبریل مرتبط است. این مقاله پیشنهاد میکند که تنظیم دقیق رویدادهای اتصال انتخابی توسط RBFOX2 ممکن است به عنوان یک روش درمانی بالقوه برای PDAC عمل کند.
هدف: PRRS35
بیماری: سرطان کبد
سلولهای کبدی عمدتاً با ترشح پروتئینهایی عمل میکنند که تکثیر سلولی، متابولیسم و ارتباطات بین سلولی را تنظیم میکنند. در طول پیشرفت کارسینوم کبدی (HCC)، پروتئوم ترشحی سلول کبدی به صورت پویا در حال تغییر است، هم در نتیجه تومورزایی و هم به عنوان یک عامل ایجاد کننده تومور. به عنوان بخش عمده ای از اجزای غیر سلولی ریزمحیط تومور (TME)، پروتئین های ترشحی به عنوان وسیله ای برای ارتباط بین سلولی بین لکوسیت های میزبان و سلول های تومور عمل می کنند، که برخی از آنها می توانند رفتار نوتروفیل را در TME تنظیم کنند.
در مقاله ای که در Nature Communications منتشر شد، محققان دریافتند که پروتئاز PRSS35 به عنوان یک سرکوب کننده تومور در HCC از طریق تجزیه و تحلیل پروتئومی ترشح شده سلول های کبدی و رده های سلولی سرطان کبد عمل می کند. نشان داده شد که PRSS35 فعال با برش پیش پروتئین کانورتاز پردازش میشود و PRSS35 پس از فعال شدن، سطوح پروتئین CXCL2 را با هدف قرار دادن مناطق خاصی از لیزین پشت سر هم شکسته (KK) مهار میکند. تخریب CXCL2 جذب نوتروفیل به تومور و تشکیل تله های خارج سلولی نوتروفیل را کاهش می دهد و در نهایت پیشرفت HCC را مهار می کند. این مقاله خاطرنشان میکند که این یافتهها درک ما را از نقش پروتئوم ترشحی کبدی در پیشرفت سرطان گسترش میدهند و در عین حال مبنایی برای ترجمه بالینی PRRS35 بهعنوان یک هدف درمانی یا نشانگر زیستی تشخیصی فراهم میکنند.
هدف: SULT1A1
بیماری: سرطان کبد
بدخیمی های کبدی بزرگسالان، از جمله کلانژیوکارسینوم داخل کبدی (ICC) و کارسینوم سلولی کبدی (HCC)، دومین علت مرگ و میر مرتبط با سرطان در سراسر جهان است. برای بیماران مبتلا به ICC پیشرفته، استاندارد مراقبت شیمی درمانی ترکیبی است. برای بیماران مبتلا به HCC پیشرفته، استاندارد مراقبت ترکیبی از مهارکننده های ایمونوتراپی/مولتیکیناز است. در حالی که این درمان ها نرخ پاسخ بیمار و بقای کلی را بهبود بخشیده اند، اما بی اثر می مانند.
در مقالهای منتشر شده در Nature Cancer، با استفاده از غربالگری با توان بالا، پروتئومیکس و مدلهای مقاومت دارویی در شرایط آزمایشگاهی، محققان به این نتیجه رسیدند که مولکول کوچک YC{1}} دارای فعالیت انتخابی در برابر زیرجمعیتی از ردههای سلولی از دو نوع سرطان کبد است. دادهها نشان میدهند که این گزینشپذیری با بیان سولفوترانسفراز سیتوپلاسمی ذاتی کبدی SULT1A1 تعیین میشود که YC{4}} را سولفونه میکند، و سولفوناسیون YC{5}} را تحریک میکند تا به صورت کووالانسی به بقایای لیزین پروتئین هدف متصل شود و غنیسازی شود. عوامل اتصال RNA از طریق تجزیه و تحلیل محاسباتی، محققان کلاس وسیع تری از ترکیبات ضد سرطانی وابسته به SULT1A را شناسایی کردند. این مطالعات نشان می دهد که SULT1A1 دارای پتانسیل یک هدف جدید برای توسعه دارو در سرطان کبد است.
هدف: FGL2
بیماری: گلیوبلاستوم
به عنوان عضوی از خانواده پروتئین های شبه فیبرینوژن، فیبرینوژن مانند 2 (FGL2) دارای فعالیت ترومبوسپوندین و عملکردهای تعدیل کننده ایمنی در عفونت های ویروسی و توسعه سرطان است. شواهد رو به رشدی وجود دارد که نشان می دهد FGL2 با اتصال به Fc RIIB و تنظیم ایمنی تطبیقی از طریق سیتوکین های نوع Th1 و Th2 به عنوان یک تنظیم کننده سرکوب کننده ایمنی عملکرد سلول های B، سلول T و سلول های دندریتیک (DC) عمل می کند. تجزیه و تحلیل داده های پروفایل ژنومی سرطان نشان داد که بیان FGL2 با بقا در بیماران GBM ارتباط منفی دارد. بنابراین، FGL2 یک هدف جذاب برای ایمونوتراپی تومورهای مغزی است.
در مقالهای که در Nature Communications منتشر شد، محققان دریافتند که سلولهای T که یک قطعه متغیر تک رشتهای خاص FGL{0}}(T-FGL2) را بیان میکنند، سلولهای CD8 اختصاصی تومور بهعلاوه سلولهای T حافظه مقیم بافت (TRM) را القا میکنند و در نتیجه از آن جلوگیری میکنند. عود گلیوبلاستوما این سلولهای CD8 پلاس TRM یک مخزن گیرنده سلول T بسیار گسترش یافته را نشان میدهند که با آنچه در بافتهای محیطی یافت میشود متفاوت است. این سلولهای CD8 پلاس TRM وقتی به مغز موشهای ساده واکنشپذیر یا دارای کمبود سلول T منتقل میشوند، سلولهای گلیوما را رد میکنند. از نظر مکانیکی، درمان سلولی T-FGL2 تعداد CD69 به علاوه CD8 به علاوه سلول های T حافظه مقیم مغز را در موش های حامل تومور از طریق سیگنال دهی کموکاین CXCL9/10 و CXCR3 افزایش داد. این یافتهها نشان میدهد که سلولهای CD8 به علاوه TRM مقیم مغز مخصوص تومور ممکن است در پیشگیری از عود تومور مغزی مهم باشند.
هدف: PODXL
بیماری: سرطان پروستات
افزایش بیان اجزای گلیکوکالیکس و موسین بزاق پدوکالیکسین (PODXL)، یک پروتئین گذرنده، با نتایج بالینی ضعیف در تومورها مرتبط است و دانشمندان را به این فکر میاندازد که شاید از آن به عنوان یک نشانگر زیستی هدف برای متاستاز سرطان استفاده کنند. با توجه به اینکه PODXL برای عملکرد آن در بافت های طبیعی نیز مورد نیاز است، شناسایی محیط خاص تومور که عملکرد PODXL را تنظیم می کند، مهم است.
در مقالهای که در Science Advances منتشر شد، محققان عملکرد غیرمنتظرهای از PODXL را به عنوان یک گیرنده فریبنده برای لکتین گالاکتوز-3 (GAL3) شناسایی کردند که توسط تعامل PODXL-GAL3 آزاد میشود. محققان مکانیسم مولکولی کنترل کننده تغییر PODXL به جزء گلیکوکالیکس پرو متاستاتیک را شناسایی کردند و نشان دادند که PODXL به عنوان یک گیرنده فریب، اثر مهاری تهاجمی GAL3 را کاهش می دهد و نشان دادند که این تغییر در سطح می تواند برای شناسایی بیماران مبتلا به سرطان پروستات استفاده شود. متاستاز بالا و پیش آگهی ضعیف
هدف: PI5P4K
بیماری: سرطان پروستات
آنزیمهای تنظیمکننده فسفاتیدیللینوزیتول (PI) اغلب در سرطان تغییر میکنند و به کانون تحقیقات در توسعه دارو تبدیل شدهاند. در مقالهای که در Science Advances منتشر شد، محققان عملکرد فسفاتیدیللینوزیتول-5-فسفات{1}}کیناز (PI5P4K) را بررسی کردند و نشان دادند که ایزوفرمهای PI5P4K بر سیگنالهای گیرنده آندروژن (AR) تأثیر میگذارند که از بقای سلولهای سرطانی پروستات پشتیبانی میکند. نشان داده شد که محرومیت از آندروژن بر فراوانی فسفاتیدیللینوزیتول تأثیر میگذارد و سطوح داخل سلولی فسفاتیدیللینوزیتول (4،5) بیفسفات را افزایش میدهد، به این معنی که تنظیم فسفاتیدیلنوزیتول در سازگاری با استرس متابولیک سرطان پروستات در طول محرومیت آندروژن اهمیت فزایندهای پیدا میکند.
پیشنهاد میشود که رابطه PI5P4K -AR با اختلال در تنظیم mTORC1 کاهش مییابد و نشان میدهد که PI5P4K با لیزوزومها، که مکانهای درون سلولی فعالسازی مجموعه mTORC1 هستند، هممحل میشود. قابل توجه است که این رابطه PI5P4K -AR در بافت پروستات موشها پس از حجیمکردن جراحی برجسته شد. چندین مدل سلول سرطانی پروستات به دنبال مهار پایدار PI5P4K آسیب پذیری قابل توجهی در بقا نشان دادند. این مقاله خاطرنشان می کند که این نتایج از استفاده از PI5P4K به عنوان یک هدف بالقوه برای پرداختن به معمای مقاومت در برابر درمان سرطان پروستات پشتیبانی می کند.
منابع
[1] RBFOX2 امضای متاستاتیک پیوند جایگزین را در سرطان پانکراس تعدیل می کند. بازیابی شده در 22 مارس 2023، از https://www.nature.com/articles/s{4}}
[2] SULT1A1-سولفوناسیون وابسته آلکیلاتورها یک آسیب پذیری وابسته به دودمان سرطان های کبد است. بازیابی شده در 13 مارس 2023، از https://www.nature.com/articles/s43018-023-00523-0
[3]پروتئاز ترشح شده PRSS35 با غیرفعال کردن تلههای خارج سلولی نوتروفیل واسطهشده CXCL، کارسینوم سلولهای کبدی را سرکوب میکند. بازیابی شده در 18 مارس 2023، از https://www.nature.com/articles/s41467-023-37227-z
[4]تنظیم فضایی مولفه گلیکوکالیکس پودوکالیکسین یک کلید برای عملکرد پرومتاستاتیک است. بازیابی شده در 03 فوریه 2023، از https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq1858
[5] PI5P4K از متابولیسم سرطان پروستات پشتیبانی می کند و آسیب پذیری بقا را در طول مهار گیرنده آندروژن نشان می دهد. بازیابی شده در 01 فوریه 2023، از https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade8641
[6] بیان بیش از حد TRABID، کشندگی مصنوعی را برای بازدارنده parp از طریق طولانی کردن احتباس 53BP1 در شکست های دو رشته ای، ممکن می سازد. بازیابی شده در 31 مارس 2023، از https://www.nature.com/articles/s41467-023-37499-5
[7]FGL{1}}سلولهای T هدفگیری اثرات ضد توموری روی گلیوبلاستوما نشان میدهند و سلولهای T حافظه مقیم تومور خاص را جذب میکنند. بازیابی شده در 10 فوریه 2023، از https://www.nature.com/articles/s41467-023-36430-2
این شرکت در حال حاضر طیف وسیعی از محصولات ضد تومور دارد و خدمات CDMO را ارائه می دهد. برای نیازهای همکاری، لطفا با sales2@guodingpharma.com تماس بگیرید.