01 CMC چیست؟
تحقیقات داروسازی (شیمی، تولید و کنترل، به اختصار CMC)، شامل تحقیقات فرآیند تولید دارو، تحقیقات ناخالصی، تحقیقات کیفیت، تحقیقات پایداری، اعتبار سنجی فرآیند و سایر جنبههای محتوایی آزمایشهای تحقیقاتی غیر بالینی و بالینی برای ارائه فنی و حمایت مادی، در طول توسعه و تولید دارو در کل چرخه زندگی. این بخش بسیار مهمی از اطلاعات اعلامیه دارو است. به عنوان مثال، قبل از ورود به تحقیقات بالینی، بخش شیمی عمدتاً به بررسی خواص فیزیکی و شیمیایی ترکیبات، انتخاب مسیرهای مصنوعی، تعیین مواد اولیه، بهینهسازی فرآیند، شناسایی ناخالصیها و استراتژیهای کنترل و ... میپردازد. زمان، ما باید تولید آینده را در نظر بگیریم، آیا امکان افزایش تولید وجود دارد؟ آیا می توان تولید را صنعتی کرد؟ آیا امکان کاهش هزینه تولید در آینده وجود دارد؟ این پیوند بین شیمی و تولید است. و ارتباط بین شیمی و کنترل از این واقعیت ناشی می شود که مفهوم QbD (کیفیت بر اساس طراحی) برای اولین بار توسط FDA در سال 2004 پیشنهاد شد و به عنوان یک راهنما و راهنمایی در سیستم کیفیت ICH گنجانده شد.
اهمیت استراتژی CMC را می توان در داده هایی مشاهده کرد که نشان می دهد 50٪ از موجودیت های مولکولی جدید در اولین باری که درخواست NDA را به FDA ارسال می کنند رد می شوند و 11.3٪ از این دلایل مربوط به CMC هستند. تحقیق و توسعه CMC به طور متوسط حدود 50 درصد از بودجه غیر بالینی یک شرکت داروسازی زیستی را تشکیل می دهد.
هدف نهایی CMC برآوردن الزامات ثبت بایگانی و انطباق است که دو پایه پازل هستند.
اطمینان حاصل کنید که کیفیت محصول مطابق با الزامات نظارتی است.
اطمینان از تولید قابل اعتماد و ثابت محصول برای جلوگیری از کمبود.
اهدافی را برای بازده محصول تعیین کنید و در عین حال کیفیت و ثبات تولید را متعادل کنید.
با حصول اطمینان از اینکه سایت های تولید به حداقل تعمیر و نگهداری و حداقل الزامات نظارتی نیاز دارند، ریسک فرآیند را کاهش دهید.
حفظ انعطافپذیری برای اطمینان از اینکه استراتژی قادر به پاسخگویی به تفاوتهای الزامات نظارتی در مناطق مختلف است.
02 چالشهای توسعه داروی بیوتکنولوژی CMC چیست؟
CMC چین برای داروهای ژنریک نسبتا بالغ بوده است، در حالی که CMC برای داروهای نوآورانه دیر شروع شده است، با عدم اطمینان بیشتر در تحقیق و توسعه. بهویژه برای داروهای نوآورانه پیشرو، مانند درمانهای جدید، نشانههای نادر، و اولین در نوع خود، مراجع کمی وجود دارد و برخی از اصول راهنما هنوز در مرحله تدوین هستند. به خصوص در مواد اولیه، فرمولاسیون، مواد کمکی و بسته بندی، کنترل کیفیت و سایر جنبه ها بسیار چالش برانگیز است.
عناصر
ناخالصی ها به وضوح تعریف نشده اند، از جمله ناخالصی های فرآیند، ناخالصی های فرمولاسیون، ناخالصی های شستشو در ظروف یا حلال های باقی مانده و غیره. دانش ناکافی از API ها؛ مطالعات ناکافی سمیت ژنی؛ عدم ارزیابی ارتباط بالینی و پیش بالینی مربوط به ایمنی دارو. و عدم کاربرد روش شناسی و معیارهای انتشار.
آماده سازی
درک ناکافی از مواد کمکی در ترکیب نسخه عدم کاربرد روش ها و معیارهای انتشار؛ داده های پایداری کافی برای پشتیبانی از چرخه های بالینی؛ مسائل مربوط به تناسب تجهیزات؛ مسائل مربوط به سازگاری مواد بسته و غیره
مواد بسته بندی کمکی
عدم توضیح مواد بسته کمکی؛ مشکلات سازگاری با دارو؛ مسائل استاندارد (USP/NF؛ FDA Inactive Ingredient Database)، که ممکن است با استانداردهای CP مشکل ساز باشد. اطلاعات تامین کننده (بعد از فاز III، استانداردها با تغییرات تامین کننده تغییر کرده اند)؛ مسائل مربوط به مواد کمکی نوآورانه؛ مشکلات مربوط به منابع حیوانی مواد کمکی (به عنوان مثال، خطر ابتلا به بیماری جنون گاوی).
مطالعات کیفیت و ثبات
حدود معقول ناخالصی ها؛ آیا نتایج کنترل کیفیت، مانند متابولیت ها، با نتایج بالینی ادغام می شوند یا خیر. آیا مطالعات پایداری آب و هوای کشور و منطقه ای را که محصول در آن عرضه می شود در نظر می گیرد یا خیر. آیا شرایط نگهداری و بسته بندی شرایط آب و هوایی بازارهای هدف اصلی را در نظر می گیرد.
03 راز یک CMC خوب بودن چیست؟
استراتژی 1: درک کامل ویژگی های داروهای بیوتکنولوژی (ماده فعال، مایع تا فرمولاسیون)
درک ویژگی های داروهای بیوتکنولوژی گام مهمی در توسعه استراتژی CMC است. هر محصول، چه آنتی بادی بیوشیمیایی، بیولوژیکی یا مونوکلونال، ADC یا محصول سیتوژنتیک باشد، منحصر به فرد است و هیچ شباهتی در نوع مشابه ندارد. اما برای هر ایالت ایده آل یک استاندارد کیفی وجود دارد و بهتر است شرکت ما استانداردهای آمریکایی یا اروپایی را انجام دهد تا به بین المللی شدن جهانی برسد، سپس با استانداردهای داخلی به راحتی برخورد کند.
استراتژی II. الزامات - ساخت یک پلت فرم فناوری CMC یکپارچه (یا همکاری با CDMO)
1. کاربرد فناوری تجزیه و تحلیل در چرخه عمر توسعه محصول: توانایی تجزیه و تحلیل به نام چشم و گوش فرآیند در برد CMC، بینش در جعبه سیاه ناشناخته و ایفای نقش اسکورت است.
2. هم افزایی از توسعه فرآیند به کیفیت محصول: فرآیند تعیین کننده محصول است، فرآیند بازخورد کیفیت محصول.
3. ایجاد کتابخانه یکپارچه CMC (کنترل فرآیند و کیفیت) از غیر GMP تا GMP برای بهبود کارایی و ثبات کیفیت توسعه و تولید دارو.
4. یکپارچه تجزیه و تحلیل فرآیند به محصول و ابزار توصیف، با استفاده از فناوری به عنوان طراحی مناسب آنها.
استراتژی 3: مسیر تحقق محصول را با ساختن یک سیستم GXP کامل و کارآمد متعادل کنید.
از هر مرحله از توسعه دارو، سیستم مدیریت باید طبق ساختار منطقی "لایه و تکه تکه" شود و ترتیب و ساختار فرآیند را مشخص کند. چرا به تولید ناخالص داخلی نیاز داریم؟ چرا به GLP از راه اندازی پیش بالینی تا بالینی نیاز داریم؟ چرا به GEP نیاز داریم؟ چرا به GCP نیاز داریم؟ چرا برای مراحل اولیه و اواخر توسعه بالینی به الزامات کمی متفاوت نیاز داریم؟
چرا GMP؟ چرا GSP؟ برای کاهش ریسک و افزایش موفقیت، از صحت، قابلیت اطمینان، ردیابی و کنترل داده ها برای هر فرآیند اطمینان حاصل کنید.
استراتژی 4، استراتژی کنترل فرآیند، یک سلاح مستقیم در QbD برای اطمینان از کیفیت محصولات دارویی
ایجاد یک استراتژی کنترل محصول یک راه ضروری برای اطمینان از اینکه کیفیت محصول الزامات ویژگی های کیفیت محصول هدف را برآورده می کند (به QbD محدود نمی شود)، استراتژی کنترل برای همه محصولات مورد نیاز است، در صورتی که فضای طراحی ایجاد و تایید شود. برای کاربرد، استراتژی کنترل مکانیزمی را فراهم می کند تا اطمینان حاصل شود که فرآیند تولید در محدوده های تعریف شده توسط فضای طراحی باقی می ماند. بدون یک استراتژی کنترلی مناسب، با نظارت مناسب و تجزیه و تحلیل روند، این خطر وجود دارد که قادر به ارائه یک محصول با کیفیت بالا به طور معمول نباشید، و ممکن است ناتوانی در برآورده کردن الزامات نظارتی و همچنین عدم توانایی وجود داشته باشد. واکنش سریع به مسائل فنی
استراتژی V استراتژی کنترل آلودگی متقابل
مفهوم استراتژی کنترل آلودگی (CCS، استراتژی کنترل آلودگی)، که برای اولین بار در پیش نویس ضمیمه آسپتیک 2017 ظاهر شد، مجموعه ای از اقدامات برنامه ریزی شده است که از درک محصولات و فرآیندهای فعلی برای اطمینان از عملکرد فرآیند و کیفیت محصول استفاده می شود. که در جهت کنترل میکروارگانیسم ها، اندوتوکسین ها/تیروژن ها و ذرات است که یکی از موضوعات داغ مورد توجه در صنعت بوده است. در سالهای اخیر داروهای بیوتکنولوژی اساساً محصولات استریل هستند که علاوه بر مسیر تحقق فرآیند، که در آن منابع آلودگی نه تنها از محصول و فرآیند، بلکه از غیرمحصولات نیز میآید، الزامی برای انطباق است. بنابراین، ما باید خطر آلودگی، آلودگی متقاطع، و همچنین اختلاط و خطا در فرآیند تولید دارو را به حداقل برسانیم تا از تولید مداوم و پایدار داروهایی که شرایط استفاده و ثبت مورد نظر را برآورده می کنند، اطمینان حاصل کنیم.
فناوری پلتفرم استراتژی شش به دنبال کردن، سرعت، کیفیت و همگرایی هزینه ها ادامه می دهد.
ناگفته نماند که موفقیت از سرعت، انعطاف پذیری، هزینه و کیفیت حاصل می شود. از طریق استفاده از بهینه سازی فرآیند، اتوماسیون و رباتیک، تجزیه و تحلیل و کنترل فرآیند، مدیریت داده ها و تجزیه و تحلیل، و سیستم های مدیریت کیفیت، می توان کارایی داروی بیوتکنولوژی CMC را بهبود بخشید و روند کشف و تولید دارو را تسریع بخشید تا گزینه های درمانی بهتری را ارائه دهد. بیماران. و ما باید از تمام دستورالعملها و کاربردهای CMC در توسعه چرخه حیات CMC آگاه باشیم تا قابلیتهای پلتفرمهای فناوری CMC را برای بهبود کارایی آماده کنیم.